Folge genetischer Veränderungen ist die fehlerhafte Synthese bzw. der gestörte Transport eines Proteinkomplexes, des Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR), der als Chlorionenkanal fungiert. Aufgrund dieses Defektes kommt es im Respirationstrakt zu einer Chlorionentransportstörung (s.u.) sowie zu einer gesteigerten Natriumionenabsorption an der apikalen Membran der Epithelzellen und zu einem verstärkten transzellulären Wassertransport. Es gibt zwar noch zusätzliche, Kalzium-abhängige intakte Chlorkanäle sowie parazelluläre Transportmechanismen. Diese sind jedoch nicht in der Lage, den CFTR-abhängigen Defekt zu kompensieren (Abb. 1).

Abb. 1 Basisdefekt bei Mukoviszidose: Der zum Bronchiallumen hingerichtete Strom der Chlorionen ist an der apikalen Zellmembran gestört. Dadurch kommt es zu einem exzessiven Einstrom von Natriumionen und Wasser in die Zelle. Dieses Wasser wird dem Bronchialsekret entzogen.

In Abbildung 2 sind die Auswirkungen der Basisstörung bei Mukoviszidose (CF) am Beispiel des respiratorischen Epithels dargestellt: Die gestörte CFTR-abhängige Chlorionensekretion und die gesteigerte Natriumabsorption führen zum erwähnten Flüssigkeitsverlust; daraus resultiert eine erhöhte Viskosität des Sekrets in den Bronchien und anderen Organen. 

Abb. 2   Basisdefekt bei CF und seine Auswirkungen (s. auch Diagnostik)  

Nach einer neuen Hypothese geht man davon aus, dass der veränderte CFTR-Komplex u.a. auch für eine gesteigerte Zytokinsynthese verantwortlich ist. Diese hat eine Chemotaxis von Granulozyten zur Folge, so dass vermehrt DNA und Proteasen freigesetzt werden, die eine Läsion der Bronchialschleimhaut (auch ohne bakterielle Infektion) verursachen (Abb. 3). Für die spätere bakterielle Infektion spielt möglicherweise auch die Inaktivierung von antibakteriellen Peptiden (Defensine etc.) eine wichtige Rolle.

Abb. 3 Vorstellungen über die Entstehung eines Sekrets mit erhöhter            Viskoelastizität bei CF

Die Bildung des CFTR-Membranproteins oder der Transport des Proteins innerhalb der Zelle auf dem Weg zur apikalen Membran ist bei Mukoviszidose gestört. Abhängig von der jeweiligen Mutation kommt es zu unterschiedlichen Störungen. Je nach Gendefekt teilt man die CF-Mutationen in 6 Defektklassen ein (Abb. 4):

Abb. 4 CF-Mutationen mit 6 CFTR-Defektklassen (A bis F) der Synthese bzw. des CFTR-Processing durch die Zelle [Gallati 2003]

CFTR = Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator; ENaC = Epithelialer Natriumionen-Kanal; ORCC = Outwardly Rectifying Chloride Channels; MSD = transmembrane Domänen; NBF Nukleotidbindungsfalten (binden ATP); RD = R-Domäne (die eigentliche Pforte für Chlorionen: Öffnung in phosphoryliertem Zustand, Blockade des Ionenflusses bei fehlender Phosphorylierung); ER = Endoplasmatisches Reticulum

Der Klasse I (A) werden die Mutationen zugeordnet, bei denen infolge Unterbrechung der genetischen Informationsübertragung zwischen Nucleus und Golgiapparat ("Stoppmutationen") kein intaktes Protein entsteht, z. B. R553X oder G542X. Bei Klasse II (B) kommt es zu einer fehlerhaften Faltung und Reifung des Proteins. Dazu zählt man die in Europa und USA mit Abstand häufigste Mutation Δ F 508 (ca. 70 %). Defekte der Klasse III (C) zeigen eine gestörte Regulation und Aktivierung des CFTR-Komplexes. Dieser Gruppe ist beispielsweise die Mutation G551D zugeordnet. Gruppe IV (D) weist eine gestörte Ionenleitfähigkeit des CFTR-Kanals auf. Beispiele hierfür sind R117H oder R347P.

Die Störung bei Klasse V (E) liegt in einem inkorrekten Splicing, das für eine deutlich reduzierte Menge an intaktem Protein verantwortlich ist. Klasse VI (F) weist eine defekte Regulation anderer Ionenkanäle auf.

Durch den Einfluss der Mutationen erklären sich zumindest teilweise die unterschiedlichen Verlaufsformen der Mukoviszidose bei einzelnen CF-Patienten [41 Hamosh 1993, 36 Gallati 2003].

 

Am Beispiel der Mutation Δ F508, die mit sehr unterschiedlichen Krankheitsverläufen der Mukoviszidose einhergeht, lässt sich aber zeigen, dass es neben den CFTR-Mutationen wichtige andere genetische Einflüsse gibt, die sich auf den Schweregrad der Krankheit auswirken.

 

Literatur:

Gallati S: Molekularbiologische Methoden für den Mutationsnachweis. In: Reinhardt D, Götz M, Kraemer M, Schöni MH (Hrsg). Cystische Fibrose. Springer, Berlin, 2003, p 214-215

Hamosh A, Corey M: The cystic fibrosis genotype-phenotype consortium: correlation between genotype and phenotype in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 329: 1308-1313 (1993)